Zusammenfassung des Forschungsprogramms des SFB 1002 (2012-2016)

Die therapeutischen Optionen für Patienten mit Herzinsuffizienz sind unbefriedigend. Das Ziel des SFB 1002 ist es, durch ein besseres Verständnis der räumlichen Organisation von intrazellulären und extrazellulären Signalwegen in funktionellen Nano- und Mikrodomänen spezifische Therapietargets zu identifizieren und neue Therapieverfahren für die Herzinsuffizienz zu entwickeln. Dabei beruht unsere Strategie auf der Annahme, dass wesentliche regulatorische Prozesse kompartimentiert ablaufen. Die spezifischen lokalisierten Therapietargets bezeichnen wir als "Modulatorische Einheiten". Während in der ersten Förderperiode die Targetidentifizierung im Vordergrund steht, wird im weiteren Verlauf des SFB 1002 die Entwicklung einzelner Therapiestrategien bis zu klinischen Phase I und II angestrebt.

Zur Identifizierung der Therapietargets definieren wir die folgenden Projektbereiche:

  1. Funktionelle Mikrodomänen wie 1) cAMP- und cGMP-Mikrodomänen als lokale intrazelluläre Schlüsselstellen der pathologischen Signaltransduktion oder 2) die Calciumfreisetzungseinheit, bestehend aus L-Typ Calciumkanälen und Ryanodinrezeptoren. Projektbereich A umfasst lokalisierte intrazelluläre Prozesse.

  2. Sensorkomplexe wie 1) das Titinmolekül als potentieller Sensor für die Dehnung der Herzmuskelzelle (Vorlast) und der daraus folgenden Transformation der hämodynamischen Last in zellulärer Signalprozesse oder 2) der Komplex aus Hypoxie-induzierbarem Faktor und Prolyl-4-hydroxylase(PHD)-Domäne-Enzymen (HIF-1α/PHD) als Sauerstoff- und Hypoxiesensoren. Projektbereich B klärt molekulare Mechanismen auf, die wesentliche Stellgrößen erfassen und in zelluläre Prozesse übersetzen.

  3. Zell-Zell-Interaktionen als extrazelluläre Signalkompartimente in der Kommunikation zwischen Myozyten, Endothelzellen, Fibroblasten und Zellen des Immunsystems. Projektbereich C erforscht bisher wenig beachtete pathophysiologische Mechanismen im Stroma des multizellulären Organs.

Die Projektbereiche sind inhaltlich und methodisch verzahnt mit einer engen konzeptionellen sowie methodischen Interaktion aller Teilprojekte.